ترجمة : أ. عبدالله الأحمري
تُعد متلازمة داون حالة ناتجة عن اختلال في وجود ثلاث نسخ من الكروموسوم 21، وترتبط بأكثر من 80 عرضاً سريرياً. تشمل الأعراض السريرية قصر القامة، وانخفاض توتر العضلات، وعدم استقرار الفقرة العنقية الثانية، وانخفاض الكثافة العصبية، ونقص تنسج المخيخ، والإعاقة الذهنية، وعيوب القلب الخلقية .
بالإضافة إلى السمات التي تظهر عادةً في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة، فإن الأشخاص ذوي متلازمة داون هم أيضاً أكثر عُرضة للإصابة بحالات صحية معينة، مثل قصور الغدة الدرقية، وأمراض المناعة الذاتية، وانقطاع نفس النوم الانسدادي، والصرع، ومشاكل السمع والبصر، والاضطرابات الدموية (بما في ذلك اللوكيميا)، والالتهابات المتكررة، واضطرابات القلق، ومرض الزهايمر المبكر.
نظراً للتباين في النمط الظاهري المرتبط بمتلازمة داون، يمكن للدراسات التي تُجرى على هذه الحالة أن تقدم معلومات لفهم أفضل لأسباب العديد من الأنماط الظاهرية الخلقية وكيفية إدارتها سريرياً. وقد قدمت التقدمات البحثية رؤى حول تعقيد التغيرات الجينية واللاجينية التي تكمن النتائج السريرية المرتبطة بمتلازمة داون. تعكس هذه التغيرات الآثار المباشرة الناشئة عن وجود ثلاث نسخ الجينات على الكروموسوم 21، بالإضافة إلى “التفاعل” مع الجينات ذات النسختين على الكروموسومات الأخرى، بما في ذلك الجينات المشاركة في التنظيم اللاجيني. وتساهم تعدد الأشكال الأليلية للجينات في مزيد من التباين في تجلي السمات الظاهرية المرتبطة بمتلازمة داون.
إلى جانب البحث على الأشخاص المشخَّصين سريرياً، قدمت النماذج الحيوانية، وكذلك الخلايا الجذعية المستحدثة متعددة القدرات والعضيات الاصطناعية، فرصاً لكشف أسباب وعواقب اختلال الجرعة الجينية الناتج عن وجود ثلاث نسخ للكروموسوم 21، وقدمت أدلة لتصميم استراتيجيات علاجية مستقبلية لتخفيف أعراض الحالات الصحية التي يصاب بها الأشخاص ذوو متلازمة داون.
وقد أتاحت نماذج الفئران وذبابة الفاكهة و الربداء الرشيقة فرصاً للحصول على رؤى حول العلاقات بين النمط الجيني والنمط الظاهري لمتلازمة داون. كما ساعدت خطوط الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات المُطورة حديثاً للخلايا ذات النسق الثلاثي في كشف الحالات النسخية والاستقلابية للخلايا الفردية ذات النسق الثلاثي، باستخدام استراتيجيات التعديد -Omics. ويعد إنشاء أنظمة نموذجية جديدة وخطوط خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات متساوية التخلق ذات نسق ثلاثي/ثنائي بوعد بفتح آفاق جديدة تصميم استراتيجيات علاجية.
يسلط هذا الموضوع البحثي ” الحدود في علم الوراثة ” الضوء على التطورات والتحديات المعاصرة في مجال البحث المتعلق بوجود ثلاث نسخ للكروموسوم 21.
في مقالهم البحثي الأصلي بعنوان “ضعف السمع في النموذج الفأري لمتلازمة داون”، وصف تشين وزملاؤه تجاربهم على نموذج فأر مصاب بمتلازمة داون، Dp(16)1 Yey، لتوصيف التغيرات الهيكلية والوظيفية في الجهاز السمعي التي تؤدي إلى ضعف السمع. وابلغوا عن انخفاض وظيفة الخلايا الشعرية الخارجية، وقطر أصغر للغشاء الطبلي و النافذة البيضاوية، ومساحة أقصر للأذن الوسطى، و غشاء قاعدي أقصر في القوقعة، واستجابات متغيرة من العصب السمعي القوقعي في فئران نموذج متلازمة داون مقارنة بمجموعة التحكم الطبيعية. كما اقترح الباحثون أن المشاريع البحثية المستقبلية ستُجرى لتحديد العوامل المؤدية إلى ضعف السمع التوصيلي لدى بعض الأشخاص ذوي متلازمة داون بشكل أفضل.
في المقال البحثي الأصلي بعنوان “خلل ثنائي الطور في دورة الخلية يسبب ضعف تكوين الخلايا العصبية في متلازمة داون“، درس شارما وزملاؤه أسباب ضعف تكوين الخلايا العصبية باستخدام الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات المشتقة من الخلايا ذات النسق الثلاثي البشرية، وكذلك الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات المشتقة من نموذج فأر TS65Dn لمتلازمة داون. وصَف المؤلفون انخفاض تكاثر خلايا نموذج متلازمة داون في الطور المبكر، يليه زيادة في التكاثر في الطور المتأخر من مرحلة تكوّن الخلايا العصبية، مقارنة بخطوط الخلايا الضابطة. ومن المثير للاهتمام أن كلا الحدثين قد يفسر انخفاض تكوين الخلايا العصبية؛ على سبيل المثال، بينما يؤدي انخفاض تكاثر خلايا النموذج ذات النسق الثلاثي إلى توليد عدد أقل من الخلايا السلفية العصبية، فإن معدل الانقسام المتزايد في مرحلة لاحقة يتسبب في تأخر توليد الخلايا العصبية بعد الانقسام في النماذج/الأشخاص ذوي متلازمة داون. علاوة على ذلك، كشف تحليل RNA seq للخلايا السلفية في نموذج متلازمة داون في الطور المتأخر عن زيادة تنظيم الجينات المنظمة المعززة لطور التخليق، وانخفاض تنظيم جينات معقد إعادة تشكيل الكروماتين BAF. وكشف تحليل ChIPseq للخلايا السلفية العصبية في الطور المتأخر عن ارتباط شاذ لعامل النسخ PAX6 بالجينات المصب. وبالتالي، أشارت هذه النتائج لأول مرة إلى أن ضعف تكوين الخلايا العصبية في متلازمة داون يرجع إلى عيوب تكاثرية ثنائية الطور، وليس فقط انخفاض أو زيادة التكاثر كما كان مُقترحاً سابقاً. بالإضافة إلى ذلك، اقترح المؤلفون أن التنظيم الشاذ للجينات والتغير في ارتباط عامل النسخ PAX6 يمكن أن يكون سببًا لضعف تكوين الخلايا العصبية المرتبط بمتلازمة داون.
في مقالهم البحثي الأصلي بعنوان “معدل حدوث متلازمة داون حسب عمر الأم في المجتمع الصيني”، أجرى سونغ وزملاؤه دراسة استعادية لتقدير معدل حدوث النسق الثلاثي الكلي / الجزئي للكروموسوم 21 في حالات الحمل في الثلث الثاني من العمر لدى النساء الصينيات، بناءً على البيانات المجمعة من الفحص المصلي للأم. تم حساب معدل الحدوث لكل من ثلاث فئات عمرية للأمهات: (1) 26 عاماً أو أقل؛ (2) 27-33 عاماً؛ أو (3) 34 عاماً أو أكثر. كما هو متوقع، كان معدل حالات الحمل ذات النسق الثلاثي أعلى بشكل ملحوظ بين مجموعة النساء في عمر 34 عاماً أو أكثر (بمعدل 2.07 لكل 1000 حالة حمل). بينما كان لدى النساء الأصغر سناً (26 عاماً أو أقل) خطر أعلى بشكل ملحوظ للإصابة بالنسق الثلاثي.
مقارنة بالنساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 27 و33 عاماً (بنسبة حدوث 0.29 لكل 1000 حالة حمل). يقدم هذا التقرير تقييماً أكثر حداثة لمعدلات الحمل ذات النسق الثلاثي الكلي أو الجزئي للكروموسوم 21 بين النساء الصينيات.
في مراجعة شاملة بعنوان “تعزيز إشارات قناة GIRK2 في متلازمة داون: دور محتمل في تطوير الدوائر العصبية غير الطبيعية الناشئة”، وصف كليشيفنيكوف كيف يؤدي الاختلال الثلاثي لجين KCNJ6 (الموجود على الكروموسوم 21 في البشر) إلى الإفراط في التعبير عن وحدة قناة البوتاسيوم (GIRK2). وأشار المؤلف كذلك إلى أن هذا المسار الجيني يمكن أن يساهم في التدهور المعرفي وتغير المرونة المشبكية لدى الأشخاص ذوي متلازمة داون. ركزت هذه المراجعة على دراسات مختلفة باستخدام فئران Ts65Dn التي أظهرت فرطاً في التعبير عن Girk2 واستراتيجيات علاجية محتملة لاستعادة نمط التعبير الجيني الطبيعي. واستنتج المؤلف أن تصحيح جرعة الجينات في دماغ حديثي الولادة، من خلال تدخلات دوائية أو جينية محدودة الوقت، قد يحسن الوظيفة المعرفية لدى الأشخاص ذوي متلازمة داون.
نأمل أن يجذب هذا العدد الخاص اهتمام مجتمع البحث في متلازمة داون، بما في ذلك الباحثين المنخرطين في كل من النماذج السريرية وما قبل السريرية. سيتعرف القراء على مختلف المبادرات البحثية التي يتم اتخاذها حول العالم لتحسين جودة الحياة للأشخاص ذوي متلازمة داون.
المرجع :
Down syndrome genetic and epigenetic influences on this multi-faceted condition
https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2023.1163133/full
